Główna

Stanowisko dotyczące chlorochiny w leczeniu zakażenia wirusem SARS-CoV-2

Stanowisko Komitetu Terapii i Nauk o Leku PAN (KTiNoL PAN), Komitetu Nauk Fizjologicznych i Farmakologicznych PAN (KNFiF), Polskiego Towarzystwa Farmakologicznego (PTF), Polskiego Towarzystwa Farmakologii Klinicznej i Terapii (PTFKiT), Polskiego Towarzystwa Nadciśnienia Tętniczego (PTNT) oraz Sekcji Farmakoterapii Sercowo-Naczyniowej Polskiego Towarzystwa Kardiologicznego (SFSN PTK) dotycząca chlorochiny w leczeniu zakażenia wirusem SARS-CoV-2 powodującego COVID-19 i wybranych aspektów terapii tym lekiem w schorzeniach współistniejących

Dnia 13 marca 2020 r. Prezes Urzędu Rejestracji Produktów Leczniczych, Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych wydał decyzję w sprawie zmiany do pozwolenia na dopuszczenie do obrotu dla produktu leczniczego zawierającego fosforan chlorochiny (tabletki, 250 mg) polegającą na dodaniu nowego wskazania terapeutycznego jakim jest leczenie wspomagające w zakażeniach koronawirusami typu beta takimi jak SARS-CoV, MERS-CoV i SARS-CoV-2 oraz dawkowania produktu leczniczego [1]. Decyzja ta jest związana z szybko rozprzestrzeniającą się infekcją wywołaną przez wirus SARS-CoV-2 powodujący COVID-19 oraz ogłoszeniem 11 marca 2020 r. przez Światową Organizację Zdrowia (World Health Organization – WHO) pandemii tego wirusa. Trwają obecnie prace nad poszukiwaniem skutecznej terapii COVID-19. Na podstawie dotychczasowych informacji można przypuszczać, że w leczeniu wspomagającym przydatna może być chlorochina [2,3,4].

Chlorochina została po raz pierwszy dopuszczona do obrotu przez amerykańską Agencję ds. Żywności i Leków (Food and Drug Administration – FDA) w 1949 r. w leczeniu malarii i amebozy pozajelitowej (pełzakowicy) [5]. W Polsce jest wytwarzany i dostępny jeden z jej preparatów w postaci tabletek w dawce 250 mg. W reakcji na doniesienia o skuteczności leku i pilną potrzebę jego zastosowania, w Charakterystyce Produktu Leczniczego (ChPL) oraz Ulotce dla Pacjenta zostało dodane nowe wskazanie [6,7]. W przypadku zakażenia wirusami SARS-CoV, MERS-CoV i SARS-CoV-2 zalecana dawka to 250 mg 2 razy dziennie przez 7 do 10 dni, lub w uzasadnionych przypadkach, 500 mg 2 razy dziennie przez 7 do 10 dni. Niezależnie od stosowanej dawki terapia nie powinna przekraczać 10 dni.

Chlorochina jest poza tym zarejestrowana w Polsce w następujących wskazaniach:

  • zapobieganie i leczenie ostrych napadów oraz leczenie podtrzymujące zimnicy (malarii) wywoływanej przez Plasmodium vivax, Plasmodium malariae, Plasmodium ovale oraz wrażliwe na chlorochinę szczepy Plasmodium falciparum (w praktyce oporność na chlorochinę znacznie zwiększyła się na przestrzeni lat i istnieje obecnie niewiele obszarów endemicznych, na których lek może być skutecznie stosowany; należy pamiętać o niestosowaniu w leczeniu chorego, u którego profilaktyka za pomocą chlorochiny okazała się nieskuteczna),
  • pełzakowica i ropień wątroby wywołane przez Entamoeba histolytica, zwykle w skojarzeniu z lekami przeciw pełzakom, działającymi w świetle jelita (chlorochinę stosuje się jako lek drugiego rzutu, jeżeli metronidazol okazał się nieskuteczny lub jest niedostępny),
  • różne postacie tocznia rumieniowatego, postać układowa (systemic lupus erythematosus – SLE), przewlekła i toczeń rumieniowaty krążkowy (discoid lupus erythematosus – DLE),
  • reumatoidalne zapalenie stawów.

Chlorochina jest pochodną 4-aminochinoliny. Jej mechanizm działania pomimo wielu lat stosowania jest nadal niejasny i nie do końca poznany. Lek hamuje zależne od wartości wewnątrzkomórkowego pH etapy fuzji cząsteczek niektórych wirusów (retrowirusów i koronawirusów) z błoną komórkową gospodarza, co decyduje o ich wniknięciu do komórek gospodarza i zakażeniu. Hamuje glikozylację komórkowych receptorów SARS-CoV [8]. Wpływa także na układ odpornościowy hamując wytwarzanie i uwalnianie wybranych mediatorów reakcji zapalnej, w tym czynnika martwicy nowotworów typu alfa (tumor necrosis factor-alfa – TNF-alfa), interleukiny-1 (IL-1), interleukiny-6 (IL-6). Dane doświadczalne wskazują, że lek hamuje proliferację limfocytów, może także bezpośrednio wpływać na fosfolipazę A2, prezentowanie antygenów komórkom układu odpornościowego, wydzielanie niektórych enzymów z lizosomów komórkowych, jak i uwalnianie toksycznych, reaktywnych form tlenu z makrofagów [9]. W badaniach doświadczalnych i kazuistycznych obserwacjach klinicznych chlorochina zmniejsza progresję śródmiąższowego zapalenia płuc i ich włóknienia [10,11].

Specjalne środki ostrożności, działania niepożądane i interakcje

Dane dotyczące podejmowania specjalnych środków ostrożności dotyczą zazwyczaj sytuacji, w których lek jest stosowany długoterminowo, co w tym wypadku oznacza ponad 3-miesięczną terapię. Pamiętajmy, że zalecany czas leczenia w przypadku zakażenia SARS-CoV-2 jest ograniczony do 10 dni. Niemniej jednak nawet wtedy należy uwzględnić i dostosować dawkę u chorych niewydolnością nerek znacznego stopnia oraz stosować ostrożnie u chorych z niewydolnością wątroby, w tym z poalkoholowym uszkodzenie wątroby.

Lek może zaostrzać przebieg porfirii, łuszczycy i miastenii. Obniża próg drgawkowy – należy stosować ostrożnie u chorych z drgawkami w wywiadzie lub leczonych z powodu padaczki. Wykazano, że chlorochina może powodować ciężką hipoglikemię, w tym utratę przytomności, co może być zagrożeniem dla życia. Pacjenta leczonego chlorochiną należy poinformować o ryzyku hipoglikemii i związanymi z nią objawami klinicznymi. Jeżeli w czasie podawania chlorochiną u pacjenta wystąpią objawy kliniczne świadczące o hipoglikemii (takie jak na przykład: drżenie rąk, nadmierne pocenie się, kołatanie serca, zaburzenia koncentracji i niepokój, senność, nudności i wymioty), należy u niego oznaczyć stężenie glukozy we krwi i w razie konieczności zrewidować leczenie.

Bardzo poważnym działaniem niepożądanym chlorochiny jest retinopatia plamkowa, ale efekt ten zależy od dawki skumulowanej a nie jednorazowej. Wykazywano jednak w tej kwestii bezpieczeństwo stosowania w ciąży, nawet w leczeniu długoterminowym (średnio 7,2 miesiąca w dawce dobowej 332 mg [12]. Decydując się na leczenie chlorochiną trzeba mieć na uwadze także inne działania niepożądane (np. zaburzenia wzroku, zmiany w obrazie krwi obwodowej, zaburzenia psychiczne, zmiany w zapisie EKG, parestezje, zaburzenia słuchu i inne), których występowanie obserwowano przede wszystkim podczas długotrwałej terapii, a które są szczegółowo opisane w ChPL [6].

Należy także rozważyć ryzyko wystąpienia interakcji chlorochiny z innymi lekami. Wśród nich są przede wszystkim:

  • interakcje z niektórymi lekami przeciwpadaczkowymi, takimi jak karbamazepina i kwas walproinowy, gdzie ograniczenie działania tych leków wynika ze zmniejszenia ich stężenia we krwi,
  • lekami o potencjale arytmogennym (np. amiodaronem), zwiększającymi ryzyko zaburzeń rytmu serca, w tym bradykardię, arytmię komorową i zaburzenia przewodnictwa w sercu; mimo, że łączne stosowanie chlorochiny i amiodaronu jest zasadniczo przeciwwskazane, biorąc pod uwagę brak skutecznych leków w zakażeniach COVID-19, dużą populację osób przyjmujących amiodaron, nie należy pozbawiać tej możliwości leczenia pacjentów przyjmujących amiodaron; wystarczające wydaje się monitorowanie EKG, zwracanie uwagi na zaburzenia rytmu i odstęp QT.
  • zwiększenie stężenia cyklosporyny oraz prawdopodobnie digoksyny we krwi obwodowej przez chlorochinę.

Szczególne populacje chorych

Lek jest stosowany u osób w wieku podeszłym (bez konieczności dostosowania dawki) oraz u dzieci od 14 roku życia. W krajach, gdzie dostępne są także preparaty chlorochiny do podawania pozajelitowego stosuje się je u dzieci od 5 r.ż. Dawka maksymalna pozajelitowa u dzieci wynosi 5 mg/kg m.c. nie przekraczając maksymalnej stosowanej u osób dorosłych.

Szczególną grupę pacjentów stanowią kobiety w ciąży oraz matki karmiące. W badaniach na myszach z użyciem znakowanej chlorochiny stwierdzono, że lek przenika przez łożysko, odkładając się głównie w tkankach oka płodu. Wykrywano tam chlorochinę w ciągu pięciu miesięcy po zaprzestaniu jej podawania [6]. Dokumentacja rejestracyjna chlorochiny zaleca niestosowanie leku podczas ciąży, chyba że w opinii lekarza potencjalna korzyść dla matki przewyższa ryzyko dla płodu. W przypadku krótkotrwałego stosowania w profilaktyce malarii uznaje się, że ryzyko związane z zakażeniem malarią jest większe niż ryzyko związane ze stosowaniem leku, co można teoretycznie odnieść do sytuacji zakażenia wirusem SARS-CoV-2, choć obecnie trudno przesądzać o skutkach takiej infekcji dla płodu. Dla przypomnienia dawka stosowana w profilaktyce malarii to 500 mg raz na tydzień, w tygodniu poprzedzającym wyjazd na teren endemiczny, w czasie pobytu oraz 4 tygodnie po powrocie. Biorąc pod uwagę częstość podawania leku w zakażeniu SARS-CoV-2 powoduje ona większe narażenie płodu na działanie chlorochiny niż w przypadku profilaktyki malarii.

W przypadku leczenia chorób reumatycznych gremia ekspertów uznają, że w razie konieczności terapia środkami antymalarycznymi może być kontynuowana podczas ciąży choć preferowana jest hydroksychlorochina [13,14]. Należy zauważyć, że dawki chlorochiny zalecane w takich wskazaniach są zbliżone do tych w zakażeniu SARS-CoV-2, choć w tym ostatnim przypadku lek stosuje się przez ograniczony do 10 dni czas.

Chlorochina przenika do mleka kobiecego. Jeżeli jest stosowana w zapobieganiu zimnicy, jej ilość jest zbyt mała, aby zaszkodzić dziecku, ale również niewystarczająca do skutecznego zapobiegania zakażeniu. Dlatego konieczne jest oddzielne postępowanie profilaktyczne u dziecka. Zgodnie z ChPL nie należy karmić piersią podczas długotrwałego stosowania chlorochiny w chorobach reumatycznych [6]. Przywoływane wcześniej rekomendacje wskazują na stwierdzane niewielkie (0,6%) do umiarkowanego (14%) stężenie leku w mleku matki w porównaniu do stężenia we krwi matki i dopuszczają możliwość stosowania chlorochiny w sytuacji karmienia piersią [14].

Dodatkowe uwagi i informacje

Pojawiające się doniesienia kliniczne, chociaż na bardzo małych grupach osób, o skutecznej redukcji wiremii SARS-CoV-2 przy łącznym leczeniu hydroksychlorochiną i azytromycyną [15], mogą u części ekspertów z zakresu chorób zakaźnych zaowocować próbami stosowania łącznego chlorochiny i azytromycyny, zwłaszcza przy przejściowych brakach zaopatrzeniowych hydroksychlorochiny na polskim rynku. Także w tym wypadku, pomimo istniejących przeciwwskazań co do łącznego stosowania chlorochiny z azytromycyną (ryzyko wydłużenia odstępu QT w EKG i zaburzeń rytmu serca typu torsades de pointes), wydaje się racjonalne uznanie tego przeciwwskazania za względne przy terapii 10-dniowej i monitorowanej EKG.

Co do zasady, przypominamy również, że pacjent z COVID-19 ze współistniejącymi chorobami sercowo-naczyniowymi i/lub nadciśnieniem tętniczym, u którego rozpocznie się leczenie chlorochiną, nie wymaga modyfikacji leczenia hipotensyjnego (odstawiania i zamiany leków hamujących układ renina-angiotensyna), nie potwierdzono też na razie doniesień o szkodliwości w tej grupie pacjentów niektórych niesteroidowych leków przeciwzapalnych (ibuprofen).

Podsumowanie

W obowiązującym systemie rejestracji produktów leczniczych informacje na temat leku zawarte w ChPL powinny pochodzić z odpowiednio przeprowadzonych, optymalnie licznych badań klinicznych. Dane na temat bezpieczeństwa i skuteczności leku odnoszą się do preparatu zarejestrowanego pod konkretną nazwą, w zdefiniowanej postaci i ściśle określonej dawce.

W przypadku fosforanu chlorochiny dopuszczonego do obrotu w nowym wskazaniu czyli leczeniu wspomagającym zakażeń koronawirusami z przyczyn oczywistych nie było możliwości przeprowadzenia odpowiednich badań zgodnych z wymogami medycyny opartej na faktach (evidence based medicine – EBM). Nie powinno się też, co do zasady, ekstrapolować tych danych i wskazania automatycznie na hydroksychlorochinę, chociaż dostępna literatura wskazuje na podobne działanie obu leków.

Jednak długi czas obecności chlorochiny na rynku, dobrze poznany profil bezpieczeństwa i skuteczności w długoterminowej obserwacji w warunkach rzeczywistych w innych wskazaniach oraz brak alternatywnych terapii w leczeniu COVID-19 i brak możliwości szybkiego ich wprowadzenia przy doniesieniach o skuteczności w leczeniu zakażeń wywołanych przez SARS-CoV-2 uzasadnia podejmowanie leczenia preparatami chlorochiny przy zachowaniu odpowiednich środków ostrożności. Nie ma natomiast obecnie wystarczająco udokumentowanych doniesień o skuteczności chlorochiny w profilaktyce zakażenia wywołanego przez SARS-CoV-2. Biorąc jednocześnie pod uwagę znane działania niepożądane tego leku przy długotrwałym jego podawaniu takie zastosowanie w profilaktyce jest na obecnym etapie wiedzy nieuzasadnione i potencjalnie niebezpieczne. Profilaktyczne stosowanie chlorochiny u osób z personelu medycznego, narażonych na kontaktach z pacjentami zakażonymi SARS-CoV-2 jest dopiero hipotezą badawczą, mającą być zweryfikowaną w przyszłości.

Prof. dr hab. n med. Dagmara Mirowska-Guzel – przewodnicząca KTiNoL

Prof. dr hab. n. med. Tomasz Kocki – prezes PTF

Prof. dr hab. n. med. Bogusław Okopień – prezes PTFKiT, krajowy konsultant w dziedzinie farmakologii klinicznej

Prof. dr hab. n. med. Włodzimierz Buczko – przewodniczący KNFiF

Dr hab. med. Filip M. Szymański – prezes SFSN PTK

Prof. dr hab. med. Krzysztof J. Filipiak – prezes PTNT

 

Piśmiennictwo:

1.       Informacja w sprawie druków informacyjnych do produktu Arechin (Chloroquini phosphas), 250 mg, tabletki http://www.urpl.gov.pl/pl/informacja-w-sprawie-druk%C3%B3w-informacyjnych-do-produktu-arechin-chloroquini-phosphas-250-mg-tabletki

2.       Zhonghua Jie He He Hu Xi Za Zhi, Expert consensus on chloroquine phosphate for the treatment of novel coronavirus pneumonia, 2020 Feb 20;43(0):E019. doi: 10.3760/cma.j.issn.1001-0939.2020.0019 (streszczenie). 

3.       Cortegiani A., Ingoglia G., Ippolito M. i wsp., A systematic review on the efficacy and safety of chloroquine for the treatment of COVID-19, J. Crit. Care, 2020, Mar 10. pii: S0883-9441(20)30390-7. doi: 10.1016/j.jcrc.2020.03.005.

4.       Racagni G., Cirino G., Mugelli A. i wsp., Do effective drugs against COVID-19 (already in use or under clinical development) exist? (list Zarządu Włoskiego Towarzystwa Farmakologicznego do członków Europejskiej Federacji Towarzystw Farmakologicznych).

5.       Aralen® Chloroquine phosphate, USP. For Malaria and Extraintestinal Amebiasis. FDA, 1949 (dostęp 2020-03-18).

6.       Charakterystyka Produktu Leczniczego dostępna pod adresem: http://www.urpl.gov.pl/sites/default/files/Arechin%20Charakterystyka%20Produktu%20Leczniczego.pdf

7.       Ulotka dla Pacjenta dostępna pod adresem: http://www.urpl.gov.pl/sites/default/files/Arechin%20Ulotka%20dla%20Pacjenta.pdf

8.       Devaux C.A., Rolain J.M., Colson P. i wsp., New insights on the antiviral effects of chloroquine against coronavirus: what to expect for COVID-19?, Int. J. Antimicrob. Agents, 2020, doi:10.1016/j.ijantimicag.2020.105938.

9.       Savarino A., Boelaert J.R., Cassone A., Effects of chloroquine on viral infections: an old drug against today’s diseases?, Lancet Infect. Dis., 2003, 3(11), 722-727.

10.   Shen H., Wu N., Zhao H. i wsp., Chloroquine attenuates paraquat-induced lung injury in mice by altering inflammation, oxidative stress and fibrosis, Int. Immunopharmacol., 2017, 46, 16-22.

11.   Balasubramanyan N., Murphy A., O’Sullivan J. i wsp., Familial interstitial lung disease in children: response to chloroquine treatment in one sibling with desquamative interstitial pneumonitis, Pediatric Pulmunol., 1997, 23, 55-61.

12.   Klinger G., Morad Y., Westal C.A. i wsp., Ocular toxicity and antenatal exposure to chloroquine or hydroxychloroquine for rheumatic diseases, Lancet, 2001, 358 (9284), 813-814.

13.   Götestam Skorpen C., Hoeltzenbein M., Tincani A. i wsp. The EULAR points to consider for use of antirheumatic drugs before pregnancy, and during pregnancy and lactation. Ann. Rheum. Dis., 2016, 75, 795-810.

14.   Patro-Małysza J., Marciniak B., Kimber-Trojar Ż. i wsp., Farmakoterapia chorób układu ruchu u kobiet w ciąży, Ginekologia i Perinatologia Praktyczna, 2016, 1(2), 56-65.

15.   Gautret P., Lagier J.C., Parola P. i wsp., Hydroxychloroquine and azithromycin as a treatment of COVID-19: results of an open-label non-randomized clinical trial, Int. J. Antimicrobial., 2020, 

doi: 10.1016/j.ijantimicag.2020.105949.